Intervenções baseadas na restauração da função vascular como terapias adjuvantes para malária cerebral experimental / Interventions based on the restoration of vascular function as adjuvant therapies for experimental cerebral malaria

A malária cerebral (MC) é uma das complicações mais graves e letais da infecção por Plasmodium falciparum. O principal tratamento para a MC é o artesunato por via intravenosa, mesmo assim, 15- 25% dos pacientes tratados ainda morrem. A disfunção vascular, com vasoconstrição, leva a diminuição no fluxo sanguíneo cerebral, isquemia, hipóxia tecidual e morte na MC. O óxido nítrico (NO) e metabólitos do ácido araquidônico (AA) são importantes reguladores fisiológicos do fluxo sanguíneo cerebral por suas propriedades vasodilatadoras e vasoconstritoras. Utilizando a técnica de laser speckle com contraste de imagem nós mostramos aqui que animais infectados por Plasmodium berghei ANKA (PbA) que desenvolveram malária cerebral experimental (MCE) apresentaram marcante diminuição no fluxo sanguíneo cerebral e que a administração de L-arginina em combinação com artesunato induziu imediata reversão na isquemia cerebral a curto prazo (1 hora), mas o efeito retrocedeu 3 e 6 horas após o tratamento. O aumento no fluxo sanguíneo cerebral, mesmo que transiente, foi associado a aumentada sobrevida desses animais. L-arginina mais artesunato não foi capaz de reverter a quebra da barreira hematoencefálica presente em animais MCE. Camundongos com MCE apresentaram maior produção de metabólitos do AA com um perfil vasoconstritor, com níveis aumentados de 8-isoprostanos, 20-HETE, 14,15-DHET e níveis diminuídos de 14,15-EET, enquanto camundongos infectados por Plasmodium berghei NK65, uma cepa que não causa MC, mostraram um perfil vasodilatador, com níveis normais de 20-HETE e 14,15-DHET e aumento das concentrações de PGE2

O tratamento de animais que desenvolveram MCE com HET0016 e ozagrel diminuiu as concentrações cerebrais de 20-HETE e 8-isoprostanos, respectivamente. Apesar dos níveis de TXA2 não estarem aumentados em animais com MCE, o tratamento com ozagrel diminuiu a produção desse eicosanoide vasoconstritor no cérebro e aumentou a sobrevida de animais com MCE quando combinado com artesunato. Assim como L-arginina, ozagrel não reverteu a quebra da barreira hematoencefálica na dose testada. A produção de PGE2 no cérebro de animais com MCE não aumentou após tratamento com ozagrel. Utilizando um sistema de miografia pressurizado nós observamos que as artérias cerebrais de animais com MCE apresentaram resposta vasodilatadora dependente (estímulo com metacolina) de endotélio, bem como resposta vasoconstritora à serotonina, semelhante a resposta de artérias cerebrais de animais controles não infectados. Além disso, utilizando ensaio DAF-2 para avaliar a produção de NO, nós observamos que a produção de NO induzida por metacolina foi semelhante em artérias cerebrais oriundas de animais controles e de animais com MCE. Surpreendentemente, ao incubar artérias cerebrais de animais com MCE e de animais controles em plasma de animais com MCE, nós observamos que o plasma por si só aumentou a produção basal de NO pelas artérias de ambos os grupos. Esses resultados mostram que a disfunção vascular observada na MCE não é intrínseca do vaso já que a vasorreatividade e a produção de NO estão preservadas nas artérias cerebrais de animais com MCE, mas pode estar relacionada a um fator tecidual. Metabólitos do AA podem desempenhar um papel na disfunção cerebrovascular e a inibição da produção de eicosanoides vasoconstritores pode ser benéfica em animais com MC. (AU)

Papel de metabólitos do ácido araquidônico no processo de vasoconstrição na malária cerebral murina por Plasmodium berghei ANKA / The role of arachidonic acid metabolites in the process of vasoconstriction in murine cerebral malaria by plasmodium berghei anka

A malária cerebral (MC) é uma das complicações mais graves causada pela infecçãopor Plasmodium falciparum, sendo responsável pela morte principalmente decrianças menores de 5 anos de idade. Atualmente o principal tratamento para a MCé o artesunato intravenoso, mesmo assim 15-20 por cento dos pacientes tratados aindamorrem e dentre aqueles que sobrevivem 5-30 por cento podem apresentar alguma sequelaneurológica, que pode incluir prejuízos motores, cognitivos ou comportamentais.Portanto, torna-se necessária a compreensão dos mecanismos de patogênesedessa síndrome clínica para o desenvolvimento de terapias adjuvantes. A disfunçãovascular desempenha um importante papel na patogênese da MC e pode ser umalvo para terapias adjuvantes. Já foi demonstrado que a baixa biodisponibilidade deóxido nítrico (NO), um mediador central do tônus vascular, medeia em parte oprocesso de disfunção vascular. No entanto, outros mecanismos podem estarenvolvidos. Os metabólitos do ácido araquidônico são importantes reguladoresfisiológicos do fluxo sanguíneo cerebral por suas propriedades vasodilatadoras evasoconstritoras. Em condições patológicas há uma desregulação desse sistema,podendo levar a uma predominância dos estímulos vasoconstritores e a umprocesso isquêmico cerebral. Nesse estudo, determinamos o efeito da inibiçãofarmacológica da síntese de metabólitos específicos do ácido araquidônico sobre oprocesso de vasoconstrição cerebral em camundongos com malária cerebralexperimental (MCE) por Plasmodium berghei ANKA. Para detectar possíveisalterações no fluxo sanguíneo cerebral após intervenção com as drogas-teste emanimais que desenvolveram a MCE e em animais controle não infectados, utilizamosa técnica de Laser Speckle com Contraste de Imagem (LSCI)...

Cerebral malaria (CM) is one of the most severe complications caused byPlasmodium falciparum infections, and responsible for the death mainly of childrenunder 5 years of age. The mainstay treatment for CM is intravenous artesunate,nevertheless 15-20 percent of the patients receiving this drug still die and 5-30 percent of thosewho survive may show neurological sequelae, which may include motor, cognitive orbehavioral deficits. Therefore, it is necessary to understand the mechanisms ofpathogenesis of this syndrome to develop adjunctive therapies. Vascular dysfunctionplays an important role in the pathogenesis of CM and may be a target for thedevelopment of adjuvant therapy. It has been shown that the low bioavailability ofnitric oxide (NO), a key mediator of vascular tone, participates in this process,however, other mechanisms may also be involved. Arachidonic acid metabolites areimportant regulators of cerebral blood flow through their vasoconstrictor andvasodilator properties under physiological conditions. In pathological conditions thereis a disruption of the system, leading to a predominance of vasoconstrictor stimuliand to an ischemic process. In this study we determined the effect ofpharmacological inhibition of the synthesis of specific metabolites of arachidonic acidon the process of cerebral vasoconstriction in mice with experimental cerebralmalaria (ECM) by Plasmodium berghei ANKA. To detect possible changes incerebral flow after intervention with the test drugs in animals with ECM and noninfectedcontrols we made use of Laser Speckle Contrast Imaging technique (LSCI).We show that on the sixth day after infection, animals that developed ECM showed asignificant decrease in cerebral blood flow compared to non-infected control animals...

Vascular dysfunction as a target for adjuvant therapy in cerebral malaria.

Cerebral malaria (CM) is a life-threatening complication of Plasmodium falciparum malaria that continues to be a major global health problem. Brain vascular dysfunction is a main factor underlying the pathogenesis of CM and can be a target for the development of adjuvant therapies for the disease. Vascular occlusion by parasitised red blood cells and vasoconstriction/vascular dysfunction results in impaired cerebral blood flow, ischaemia, hypoxia, acidosis and death. In this review, we discuss the mechanisms of vascular dysfunction in CM and the roles of low nitric oxide bioavailability, high levels of endothelin-1 and dysfunction of the angiopoietin-Tie2 axis. We also discuss the usefulness and relevance of the murine experimental model of CM by Plasmodium berghei ANKA to identify mechanisms of disease and to screen potential therapeutic interventions.

Vascular dysfunction as a target for adjuvant therapy in cerebral malaria

Cerebral malaria (CM) is a life-threatening complication of Plasmodium falciparum malaria that continues to be a major global health problem. Brain vascular dysfunction is a main factor underlying the pathogenesis of CM and can be a target for the development of adjuvant therapies for the disease. Vascular occlusion by parasitised red blood cells and vasoconstriction/vascular dysfunction results in impaired cerebral blood flow, ischaemia, hypoxia, acidosis and death. In this review, we discuss the mechanisms of vascular dysfunction in CM and the roles of low nitric oxide bioavailability, high levels of endothelin-1 and dysfunction of the angiopoietin-Tie2 axis. We also discuss the usefulness and relevance of the murine experimental model of CM by Plasmodium berghei ANKA to identify mechanisms of disease and to screen potential therapeutic interventions.